基于网络药理学探讨逍遥散“异病同治”抑郁症、乳腺增生和功能性消化不良的作用机制（一） 确立于《伤寒杂病论》

应用网络药理学方法及分子对接技术探析逍遥散治疗肝郁脾虚型抑郁症、异病同治乳腺增生和功能性消化不良的基于机制作用机制，为中药“异病同治”科学内涵的网络诠释提供理论依据。利用中药数据库（traditional Chinese medicine systems pharmacology database and analysis 药理遥散抑郁platform, TCMSP）获取和筛选逍遥散的活性成分，并将其与现有治疗上述3种疾病的学探腺增性消药物进行主成分分析（principal component analysis, PCA）判断其生物活性；并结合Genecard数据库、TTD数据库、讨逍CTD数据库和DrugBank数据库获取疾病靶点得到逍遥散治疗抑郁症、症乳作用乳腺增生和功能性消化不良的生和作用靶点。

采用Cytoscape软件绘制逍遥散“异病同治”的异病同治“单味药-活性成分-共同靶点”网络图寻找核心靶点，对共有靶点进行kyoto encyclopedia of genes and genomes（KEGG）通路分析和gene ontology（GO）富集分析。基于机制该研究收集得到逍遥散活性成分121个，网络逍遥散“异病同治”共有靶点38个，药理遥散抑郁关键生物通路包括糖尿病并发症中的学探腺增性消advanced glycation and products（AGEs）-receptor for advanced glycation and products（RAGE）信号通路、HIF-1信号通路以及癌症相关通路等。讨逍逍遥散“异病同治”抑郁症、症乳作用乳腺增生和功能性消化不良的关键靶点为IL-6、IL-4和TNF等，关键活性成分有山柰酚、槲皮素和芦荟大黄素等。最后，分子对接结果表明，关键活性成分与靶点之间具有很强的亲和力，验证了实验结果。

逍遥散治疗肝郁脾虚型疾病可能是通过减少炎症反应发挥作用。研究结果为阐释中药复方“异病同治”科学内涵提供了新的思路与方法，也将为深入了解逍遥散效应机制、探索其新的临床应用提供理论依据。

“异病同治”始于《黄帝内经》，确立于《伤寒杂病论》，在临床诊断及治疗中发挥着重要的指导作用。“异病同治”是指不同疾病，在其发展过程中，由于出现了相同病机，因而可采用同一种治疗的法则。这一理论基础是“证同治亦同”，而证则是最终选择治疗方法的关键点。“异病同治”也体现了中药及其方剂多成分、多靶点、多途径的作用特点。“异病同治”科学内涵的阐释是中药现代化的重要内容之一。

抑郁症、乳腺增生和功能性消化不良是临床常见疾病。这三种疾病最常见的中医证候为肝郁脾虚证。首先，肝主疏泄，主藏血；脾主运化，主生血和统血，两者共主气机运行。若情志不遂，久郁伤肝，忧思气结，气机凝滞，阻滞于乳络，引发乳房疼痛；脾主运化，主统血，若思虑过尤，导致肝脾两伤，运化失司，脾不统血，血溢脉外而成瘀。再者，脾气虚弱则不能运化水谷，故出现食欲减退，可进一步影响脾胃的纳运机能，进而腹泻、厌食；脾主升清，将水谷精微上输于心、脑等以荣养之，脾虚不能升清，故出现情绪低落、兴趣缺乏等大脑能量低下症状。由此可见，这3种疾病的发生、发展相互关联、相互影响。但目前尚未见对这3种疾病的共同发病机制以及药物“异病同治”的作用机制的研究报道。

经典名方逍遥散出自《太平惠民和剂局方》，由柴胡、白术、白芍、薄荷、当归、茯苓、甘草和生姜8味药组成，具有疏肝解郁、养血柔肝止痛之功效，主治肝郁血虚而致两肋作痛，头痛目眩，口燥咽干，神疲食少，乳房作胀，脉弦而虚者。现代药理实验和临床研究表明，逍遥散在治疗中枢神经系统（如抑郁症）、消化系统（如功能性消化不良）、妇科（如乳腺增生）、内科等疾病上均有确切的疗效 ，体现了该方“异病同治”的特点。

网络药理学是在系统生物学与多向药理学的基础上提出的一种新思想、新策略，以中药成分、靶点与疾病间相互作用的整体性和系统性为切入点，系统地观察药物的作用机制。基于中药数据库、靶标预测技术、网络分析平台的网络药理学研究模式与中药及其复方的作用特点相符合，有助于中药 “异病同治”科学内涵的阐释。

本研究应用网络药理学方法研究抑郁症、乳腺增生和功能性消化不良等3种疾病的发病机制，以及逍遥散“异病同治”的作用机制。首先，通过PCA分析判断逍遥散化学成分的生物活性。然后，构建“单味药-活性成分-共有靶点”网络，寻找逍遥散“异病同治”的关键活性成分和靶点，并对其进行KEGG通路富集分析和GO富集分析。最后，将关键活性成分与对应靶点进行分子对接验证。研究结果将为中药复方“异病同治”科学内涵的诠释提供新的研究思路与方法，也将为深入了解逍遥散效应机制，探索其新的临床应用提供理论依据。

1 材料与方法

1.1 数据库及软件

中药系统药理学数据库和分析平台TCMSP（http://lsp.nwu.edu.cn./tcmsp.php）；Uniprot数据库（http://www.uniprot.org/）；GeneCards（https://genecards.weizmann.ac.il/v3/）数据库；TTD（http://bidd.nus.edu.sg/group/cjttd/）数据库；CTD（http://ctdbase.org/）数据库；DrugBank（https://www.drugbank.ca/）数据库；Metascape （https://metascape.org/gp/index.html#/main/step1）数据库；Cytoscape 3.7.1软件；PubChem（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pccompound）数据库；Autodock 软件；PyMOL 软件。

1.2 逍遥散化学成分及靶点的搜寻

运用中药系统药理学数据库和分析平台TCMSP收集逍遥散方中8味药—白芍、白术、薄荷、柴胡、甘草、茯苓、当归和生姜的化学成分，同时参考文献查找逍遥散的化学成分。根据TCMSP数据库中药物动力学（absorption and distribution and metabolism and excretion, ADME）参数，以口服生物利用度（oral bioavailability, OB）≥30%和类药性指数（drug like index, DL）≥0.18为条件 ，对收集的化学成分进行筛选，并记录候选活性成分的分子量（molecular weight，MW）、辛醇-水比例（A log P）、血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）以及Caco-2细胞渗透性（Caco-2）参数，以便于后续分析。利用TCMSP数据库检索候选活性成分的靶点，将整理搜集到的靶点导入Uniprot数据库（http://www.uniprot.org/）对搜集筛选得到的靶点蛋白与基因进行筛选和校正，选择物种为“human”，剔除非人源靶点，并将所有的基因校正为其官方名称（office gene symbol）。

1.3 候选化学成分的活性评价

记录候选活性成分的MW、AlogP、BBB以及CaCo-2参数。利用DrugBank（https://www.drugbank.ca/）数据库查找现有的治疗抑郁症、乳腺增生和功能性消化不良的药物，并记录每一个药物的MW、AlogP、BBB以及Caco-2。将搜寻到的逍遥散的活性成分与现有的治疗抑郁症、乳腺增生和功能性消化不良的药物进行主成分分析PCA分析，预测逍遥散化学成分的类药性。

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